Białka na zamówienie


03-02-2017 20:34:50

Znaczenie tego odkrycia dla medycyny można porównać do przełomu, jakie przyniosło odkrycie radu i wykorzystanie promieniotwórczości – tak światowi eksperci oceniają osiągnięcie naukowców z Uniwersytetu Warszawskiego.

mRNA odgrywa kluczową rolę w innowacyjnych szczepionkach przeciwnowotworowych, terapiach onkologicznych i leczeniu różnych chorób o podłożu genetycznym (patrz ramka). Bez mRNA nie można również myśleć o wykorzystaniu komórek macierzystych do odnawiania, tworzenia i leczenia tkanek oraz narządów. Problem polega na tym, że cząsteczki mRNA są z natury nietrwałe i bardzo szybko się degradują, poza tym terapeutyczne mRNA musi w środowisku komórki konkurować z naturalnym mRNA. To wszystko stanowiło dotychczas poważną barierę w opracowywaniu szczepionek genetycznych – żeby uzyskać terapeutyczny efekt, który jest możliwy tylko wówczas, gdy komórki wyprodukują odpowiednio dużą ilość pożądanych białek, trzeba by do komórek wprowadzić bardzo duże ilości mRNA. Z jednej strony zwiększa to ryzyko wystąpienia skutków ubocznych, z drugiej - niebotycznie podnosi koszty terapii. Naukowcy szukali więc sposobu, jak zwiększyć trwałość oraz ilość białka „wyprodukowanego” przez mRNA. Dzisiaj jest to  możliwe - dzięki przełomowemu odkryciu, którego dokonali polscy naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego pod kierownictwem prof. Jacka Jemielitego z Zakładu Biofizyki oraz Centrum Nowych Technologii UW.

Proces degradacji naturalnych cząsteczek mRNA w komórkach rozpoczyna się od odłączenia jednego z końców cząsteczki, tzw. czapeczki 5’ (końcówka kap 5’). Czapeczka 5’ jest strukturą uniwersalną, występuje we wszystkich cząsteczkach mRNA wszystkich eukariotycznych organizmów (organizmy, których komórki mają jądro komórkowe) na świecie). Naukowcy z UW postanowili więc zsyntetyzować analogiczną, bardziej odporną na działanie enzymów degradujących czapeczkę 5’. Przez wiele lat testowano wiele różnych rozwiązań. I w końcu – bingo! – okazało się, że zastąpienie jednego z atomów tlenu atomem siarki w tzw. mostku trifosforanowym trzykrotnie wydłuża trwałość cząsteczki mRNA. A to nie wszystko – modyfikacja spowodowała, że powinowactwo cząsteczki mRNA z „nową końcówką” do czynnika inicjującego syntezę białka wzrasta od 2 do 5 razy (aby komórka mogła wyprodukować określone białko, mRNA musi połączyć się z tzw. czynnikiem inicjującym translację, czyli proces biosyntezy białka przez rybosom). Z tej samej ilości dostarczonego do komórki mRNA komórka otrzymuje ponad 5 razy więcej terapeutycznego białka.

Zadziwiające i spektakularne jest, że tak duży efekt uzyskano, podmieniając tylko jeden jedyny atom w cząsteczce złożonej z 80 tys. atomów – mówi prof. Jacek Jemielity. - Pracowali nad tym naukowcy na całym świecie, ale udało się tylko polskim badaczom, od 10 lat wspieranym przez specjalistów z uniwersytetu stanowego w Luizjanie.

Odkrycie, które ustabilizowało nietrwałe mRNA, otrzymało nazwę S-ARCA. Wkrótce zespół odkrył jeszcze jeden analog czapeczki 5’. Tym razem atom tlenu zamieniono grupą BH3 (atom boru połączony z trzema atomami wodoru). To odkrycie nazwano B-ARCA.

Podstawy nauki

W laboratoriach UW projektowano i syntetyzowano kolejne analogi czapeczki 5’, natomiast w Louisiana State University Health Sciences Center w Shreveport sprawdzano trwałość i powinowactwo nowego mRNA w środowisku komórek. Uniwersalne końcówki cząsteczek mRNA (Kap 5’) dają gwarancję, że mRNA zachowa trwałość w naturalnym środowisku komórkowym, dzięki czemu będzie mogło produkować większą ilość białek potrzebnych do zwalczenia choroby.

- Zmodyfikowane mRNA może zmienić podejście do leczenia chorób nowotworowych – uważa dr Robert Dwiliński, dyrektor Uniwersyteckiego Ośrodka Transferu Technologii.

Odkrycie polskich naukowców daje nadzieję milionom chorym na nowotwory, osobom obciążonym wrodzonymi wadami genetycznymi i pacjentom oczekującym na autoprzeszczep lub regenerację uszkodzonych, brakujących tkanek. Zmiana zaledwie jednego atomu w cząsteczce mRNA pozwoli w niedalekiej przyszłości opracowywać szczepionki genetyczne, które – stymulując i szkoląc układ odpornościowy – będą potrafiły walczyć z nowotworami złośliwymi.

Prof. Piotr Węgleński, były rektor UW, dziś dyrektor Centrum Nowych Technologii UW, dodaje, że tak przełomowe wynalazki nigdy nie biorą się ot, tak, z niczego, lecz są wynikiem długoletnich badań podstawowych. W tym przypadku od rozpoczęcia badań podstawowych do pierwszych prac nad ich komercyjnym zastosowaniem minęło 35 lat. Trzeba przy tym mieć świadomość, że badań podstawowych nie podejmuje się po to, by stworzyć jakąś szczepionkę albo doprowadzić do powstania określonego leku. Takie możliwości ukazują się niejako „po drodze”. Rolą naukowców jest te możliwości zobaczyć, zaś zadaniem firm biotechnologicznych doprowadzić do praktycznego zastosowania wynalazku.

Wynalazek sprzedany

Nasi naukowcy zachowali się jak rasowi wynalazcy. Dopiero po złożeniu wniosku patentowego w Polsce i Stanach Zjednoczonych, zespół opublikował swoje odkrycie w prestiżowym czasopiśmie naukowym. Artykuł zainteresował badaczy z uniwersytetu w Mainz. Należąca do niego firma biotechnologiczna BioNTech kupiła licencję na oba wynalazki, biorąc na siebie ryzyko finansowe wykorzystania odkrycia w praktyce. BioNTech rozpoczął pierwsze badania kliniczne, a na Uniwersytecie Warszawskim opanowano syntezę S-ARCA w skali gramowej. Gdy naukowcy udowodnili, że są w stanie otrzymać 4 g związku, wynalazkiem zainteresowały się wielkie koncerny farmaceutyczne. 

Sukcesem zakończyła się pierwsza faza badań klinicznych szczepionki przeciwnowotworowej przeznaczonej do leczenia czerniaka. Szczepionka nie powstałaby, gdyby nie odkrycie polskich naukowców.

Pod koniec 2015 r. BioNTech podpisał kontrakt na sublicencję o wartości 300 mln USD z firmą Sanofi, a we wrześniu ubiegłego roku sfinalizowano kolejną, wartą 310 mln USD umowę, tym razem z biotechnologiczną firmą Genetech (grupa Roche) w San Francisco. Oba koncerny planują wykorzystać polski wynalazek w nowych immunoterapeutykach do leczenia nowotworów.

Naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego z dumą mówią, że to największa komercjalizacja nauki w Polsce. Niestety, choć UW ma zagwarantowane przychody z każdej zawartej umowy z inwestorami, jak również w przyszłości ze sprzedaży leków i terapii, w których zostanie wykorzystane zmodyfikowane polskich badaczy mRNA, tylko kilka procent zysków trafi do UW i naukowców. Najwięcej zarobi właściciel licencji, czyli BioNTech.

Kiedy prof. Piotr Węgleński w rozmowie z wicepremierem Mateuszem Morawieckim wspomniał o wynalazku, za który zagraniczne koncerny gotowe są zapłacić ogromne pieniądze, usłyszał, iż polscy uczeni są do niczego, bo nie potrafią sami wdrożyć wynalazków w Polsce, tylko muszą współpracować z zagranicznymi firmami.

Tymczasem rachunki są proste: przeprowadzenie jednej tylko próby klinicznej leku to wydatek 20-40 mln euro, zaś opracowanie nowego preparatu biologicznego i wprowadzenie go na rynek kosztuje dzisiaj 2 mld USD. Uniwersytet Warszawski nie jest w stanie wyłożyć takich pieniędzy i żadnej polskiej firmy nie stać na wykorzystanie tego wynalazku. Przy poziomie finansowania nauki w Polsce trudno się dziwić, że możliwości wdrożenia wynalazku trzeba było szukać za granicą.

Irena Fober

 

Dlaczego mRNA?

Tradycyjne leki wpływają na aktywność biocząsteczek, a to często okazuje się nieskuteczne. Dlatego pojawiła się koncepcja terapeutyczna, zwana terapią genową. Do tej pory kojarzyła się głównie z dokonywaniem zmian w olbrzymich cząsteczkach DNA. Ponieważ jednak jest to bardzo trudna do kontrolowania ingerencja bezpośrednio w genom, może prowadzić do uszkodzenia istotnych dla funkcjonowania organizmu genów i w rezultacie wywołać choroby jeszcze groźniejsze od tych, które chcemy leczyć. Naukowcy przekonali się, że bezpieczniej i łatwiej jest syntetyzować i dostarczać do komórek niewielkie, znajdujące się poza jądrem komórkowym cząsteczki mRNA z przepisem na określone białko. mRNA nie zaburza kodu genetycznego DNA, nie modyfikuje tego, co jest dla nas najcenniejsze – informacji o nas samych.

Molekularna recepta

Cząsteczki mRNA (kwas rybonukleinowy) to kopie genów, niewielkich fragmentów DNA. Spełniają one bardzo ważne zadanie, ponieważ są przepisem, jaki otrzymuje komórka, na produkcję konkretnych białek. W kombinacji budujących je nukleotydów tkwią pobrane z DNA zakodowane instrukcje, na podstawie których rybosomy produkują określone typy białek. Naukowcy i firmy genetyczne koncentrują się dzisiaj właśnie na poznawaniu roli mRNA w leczeniu chorób, których przyczyną jest albo lawinowa nadprodukcja pewnych białek (tak dzieje się np. w procesie tworzenia się komórek rakowych), albo – przeciwnie – chroniczny niedobór konkretnych białek w organizmie (choroby genetyczne).

Złoty sen onkologów

Dr Aleksander Sowa, dyr. ds. strategii i rozwoju portfolio w Roche Polska: Immunoterapie to dzisiaj najbardziej dynamicznie rozwijający się obszar onkologii. Szczepionki wykorzystujące mRNA to idea, która towarzyszy nam już od 30 lat i dzisiaj, dzięki odkryciom zespołu prof. Jemielitego, ten złoty sen onkologii staje się rzeczywistością. Wynalazki polskich naukowców otwierają drzwi do indywidualizacji immunoterapii, jeszcze bardziej precyzyjnego opracowywania leków dla konkretnych chorych.

Sam proces komercjalizacji tego odkrycia to znakomity przykład, jak współpraca na szczeblu międzynarodowym oraz współdziałanie nauki i biznesu mogą przekładać się na tworzenie innowacji i budowanie polskiej gospodarki opartej na wiedzy. Liczymy, że wynalazek będziemy rozwijać w postaci konkretnych immunoterapii również w Polsce, m.in. w ramach Centrum Naukowo-Przemysłowego, utworzonego wspólnie z Centrum Onkologii-Instytutem. 

 

 

 

 

 

 

Współwórcy wynalazku: prof. UW, dr hab. Jacek Jemielity, dr Joanna Kowalska, prof. dr hab. Edward Darżynkiewica, dr Joanna Żuberek, dr Maciej Łukaszewicz, prof. Robert E. Rhoads, dr Ewa Grudzień-Nogalska.

Komentuje Waldemar Rukść

eNOT.pl - Portal Naczelnej Organizacji Technicznej | eNOT.pl